Среди патологий элементного статуса у женщин дефицит магния занимает лидирующую позицию. По данным проведенного в Германии исследования, включившего 16 000 человек, распространенность гипомагниемии в общей популяции составляет 14,5%, а субоптимальный уровень магния обнаружен у 33,7% наблюдавшихся. Согласно недавно опубликованным данным, 30% россиян получают в день менее 70% от суточных потребностей железа и магния. В любой стране существует та или иная по численности популяция женщин, имеющих длительный и глубокий дефицит магния: например, пациентки, испытывающие состояние хронического количественного и качественного голода, живущие в состоянии повышенной нервной, физической и эмоциональной напряженности, страдающие депрессией, курением, алкоголизмом, инфекционными заболеваниями, бронхиальной астмой, остеопорозом, диабетом, ятрогениями.
В патогенезе дефицита магния особую роль играет и влияние лекарственных препаратов (диуретики, такие как гидрохлоротиазид или фуросемид, антибиотики класса аминогликозидов, эстрогены и т.д.) Так, беременность, наступившая непосредственно после отмены эстрогенсодержащих контрацептивов, чаще заканчивается рождением ребенка с недоразвитием нервной трубки. В результате регулярного приема оральных контрацептивов или средств для заместительной гормональной терапии с эстрогенами возникает относительный дефицит пиридоксина и ионов магния.
Среди всех катионов Mg2+ занимает второе место после К+ по содержанию в клетке. Магний составляет 0,027% по массе, что соответствует у взрослого человека примерно 21–28 г. Абсорбция магния в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. В среднем всасывается до 50% поступившего с пищей магния. Почки являются основным регулятором поддержания постоянного уровня магния в организме. В среднем с мочой выводится 30% магния, поступившего с пищей. До 53% магния концентрируется в костной ткани, дентине и эмали зубов и около 20% – в тканях с высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, надпочечники, почки, печень, плацента). Вследствие меньшего радиуса иона и большей энергии ионизации ион Mg2+ образует более прочные связи, чем ион Са2+, и поэтому является более активным катализатором ферментативных процессов.
Как показывает анализ аннотированных генов человеческого генома, в организме человека существует не менее 500 магнийзависимых белков. В частности, магний необходим для функционирования более 300 ферментов, в том числе ферментов энергетического метаболизма, включая ферменты синтеза АТФ. Магнийсодержащие ферменты и свободные ионы Mg2+ кроме поддержания разнообразных энергетических и пластических процессов обеспечивают фазу покоя при проведении нервно–мышечных импульсов, участвуют в регулировании осмотического баланса, синтеза ряда нейропептидов головного мозга и, в частности, синтеза и деградации катехоламинов и ацетилхолина, являющихся наиважнейшими медиаторами физиологической реакции на стресс. Таким образом, магний является важнейшим элементом многих биохимических процессов, поэтому при его дефиците любой этиологии профилактический прием препаратов магния является, по своей сути, этиопатогенетическим и атоксическим лечением.
История применения магния в медицине началась в XIX веке, когда французский акушер М. Бертран в 1906 г. для снятия судорог при эклампсии использовал магний. Основной причиной применения магния у беременных все это время были невынашивание беременности и эклампсия. Спустя некоторое время обозначилась и другая сторона проблемы – хронический магниевый дефицит, часто встречаемый у женщин, и особенно у беременных.
Чаще всего быстроразвившийся недостаток магния в организме приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Это особенно заметно на мышечных клетках, у которых деполяризация является основной функцией. При дефиците магния они испытывают нарушения деполяризации, что проявляется в избыточности процессов сокращения по отношению к процессам расслабления. Клинически – это мышечные подергивания и судороги, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Кроме того, наличие гипертонуса миометрия и риск преждевременных родов также в основе своей имеют схожий патогенез. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния.
Долговременные, преимущественно обменные, нарушения формируются под воздействием гипомагниемии в различных органах, биологических жидкостях и тканях, например, кальцификация плаценты (так называемый «феномен старения плаценты»), кальцификация суставов, связочного аппарата; старение кости, кальцификация атеросклеротических бляшек аорты и других сосудов. Темпы кальцификации ускоряются при дефиците пиридоксина, витамина В12 и фолатов. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета. Известно, что дефицит магния во время беременности может вызывать нежелательные последствия как со стороны матери, так и со стороны плода. Нежелательные последствия совместного дефицита пиридоксина и магния проявляются уже в первом триместре беременности, а назначение беременным препаратов магния начиная с 4–5–й нед. беременности приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей. Гипомагниемия приводит к гипотрофии плода из–за недостаточной передачи магния к нему от матери через плаценту, а также из–за нарушения объема циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой недостаточности дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток и усилению трансмембранного обмена. Тканями, наиболее зависящими от магния, являются ткани, имеющие максимальную плотность митохондрий, – плацента, матка, мозг, миокард и несколько меньше – мышечная ткань. В мозге магний имеет более высокую концентрацию в сером веществе фронтальной коры. Дефицит магния может усиливаться даже при внешне благоприятных рационах питания, например, при избыточном потреблении жира и кальция. Повышенная потребность в магнии при беременности возникает не только по причине роста плода, но и в силу определенных изменений в организме женщины. Это – увеличение массы матки от 100 до 1000 г, увеличение общей массы крови из–за роста количества эритроцитов на 20–30%, увеличение молочных желез, высокий уровень эстрогенов, повышение уровня альдостерона.
Наиболее опасным быстроразвивающимся последствием дефицита магния у беременных является эклампсия. Показано, что при эклампсии уровень магния может падать в несколько раз, максимально – в 9 раз. В соответствии с определением, данным в Большой медицинской энциклопедии (1978 г.), «эклампсия – это состояние, соответствующее пику гипомагниемии». В настоящее время, например, в США 18% случаев смерти беременных связаны с гипертензивными расстройствами и эклампсией.
Известно, что нормальное потребление пищевого магния обратно пропорционально риску развития артериальной гипертонии и гестационного диабета у беременных. Анализ 608 случаев метаболического синдрома у женщин показал, что выраженность тех или иных проявлений этого синдрома, в т.ч. уровень инсулина, обратно пропорциональна уровню потребления магния с пищей. У молодых женщин с достаточным потреблением магния риск развития метаболического синдрома понижен.
Уровень магния в сыворотке крови у женщин с диабетом отрицательно коррелирует с содержанием липидов в крови и жировой массой пациентки. Диабет у беременных сопровождается клеточным и внеклеточным истощением магния. Эпидемиологическими исследованиями убедительно подтверждено наличие гипомагниемии у беременных с диабетом. Магний требуется для адекватного использования глюкозы и передачи сигналов инсулину. Таким образом, дефицит магния ухудшает процессы метаболизма, создавая условия для формирования клинически выраженного метаболического синдрома. В результате проведенных исследований было подтверждено известное положение о том, что гипомагниемия характерна для метаболического синдрома с ожирением. Обследовано 290 больных диабетом 2 типа. Гипомагниемия была у 143 (49,3%) больных. Исследованием установлено, что уровень ионизированного магния был значительно снижен у больных с избыточной массой тела, высоким артериальным давлением, с протеинурией, микроальбуминурией, а также с высоким уровнем плазменных триглицеридов.
Текущая физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых составляет около 400 мг/сут., максимально – до 800 мг/сут. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из–за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут.; беременным женщинам (или кормящим матерям) – 10–15 мг/кг/сут.; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10–15 мг/кг/сут.
Для подбора диеты следует учитывать количественное содержания магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т.д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния. Эпидемиологически доказано, что дефицит магния летом встречается реже, а у пациента с магнийдефицитной конституцией он менее глубокий летом, нежели зимой. Определенное значение при составлении диетической коррекции имеет лечение минеральной водой с ионами и солями магния: «Баталинская» (Mg – 1,52 г/л), воды «Донат», «Словения» (Mg – 1,26 г/л), воды Лысогорской скважины, Пятигорск (Mg – 0,65 г/л), воды курорта Кука (скважина № 27, Mg – 0,23 г/л), а также Крымский нарзан и Кисловодские нарзаны.
При коррекции глубокого магниевого дефицита трудно обойтись только диетой. Разработаны препараты, обеспечивающие нутрициальную поддержку у беременных и детей при дефиците магния. Так, показанием к применению оротата магния (Магнерот®) является любой дефицит Mg2+. Оротовая кислота является посредником в биосинтезе пиримидинов, синтезе гликогена и АТФ. Уровень трифосфата может уменьшаться при дефиците внутриклеточного Mg2+, гипоксии. Оротовая кислота в зарубежной литературе классифицируется как «Mg–fixing agent». Она способствует транспорту ионов Mg2+ внутрь клетки.
S.W. Golf и соавт. на фоне приема оротата магния отметили увеличение уровня инсулина в плазме крови на 65% по сравнению с 39% в контроле, парциальное напряжение кислорода в венозной крови увеличивалось на 208% по сравнению со 126% в контроле, а парциальное напряжение СО2 в венозной крови – на 74% по сравнению с 66% в контроле. Оротовая кислота способна снижать уровень кортизола, что делает оправданным назначение препарата в стрессовых ситуациях.
Из данных литературы известно, что относительный дефицит ионов Mg2+ приводит к угрозе прерывания беременности, ведет к развитию патологического прелиминарного периода, дискоординированной родовой деятельности, фетоплацентарной недостаточности. Доказано, что трофобласт участвует в активном транспорте ионов магния, что ведет к повышенному содержанию Mg2+ в крови плода по сравнению с кровью матери. Указанный механизм дает возможность патогенетически обоснованного подбора терапии при невынашивании беременности и лечении фетоплацентарной недостаточности. Наличие у препарата Магнерот® спазмолитических свойств, способности повышать устойчивость к стрессу позволяет применять его при гестозах, артериальной гипертензии беременных, невынашивании беременности и при другой сопутствующей патологии.
Поскольку, как показывают данные доказательной медицины, внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении определенного срока может быть весьма небезопасным как для матери, так и для ребенка, актуальным остается вопрос перорального использования магния во время беременности в виде его разнообразных препаратов. J.L. Caddell (2001 г.) подчеркивает важность материнского диетического магния для роста, развития и выживания потомства. Недостаток магния имеет значение при развитии внезапного младенческого смертельного синдрома (SIDS). Экспериментальные и клинические наблюдения показывают, что гестационный дефицит магния приводит к субоптимальному росту у потомства – дети не выходят на нормальный оптимум роста.
К первому поколению препаратов магния принято относить неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т.д.; ко второму – органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько (в 5–6) раз превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, оротат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Доказательная медицина представляет данные высокого уровня достоверности по метаанализу 5 плацебо–контролируемых исследований по применению органических солей магния второго поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе 150 мг, 2 раза в сутки) у беременных. При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10 ммоль вечером).
В эксперименте на крысах определены возрастные различия всасывания отдельных микроэлементов. С этой целью предварительно 40 крыс различных возрастов (9, 22, 44 и 88 нед.) кормились полуочищенной диетой на протяжении 30 дней. Затем они по группам получили устойчивые изотопы: Ca44, Mg25, Zn67 и Cu65. Результаты исследования свидетельствовали о том, что кишечное поглощение Ca44 и Zn67 значительно уменьшилось с возрастом, тогда как поглощение магния уменьшилось весьма умеренно. Количество магния в крови и в эритроцитах с возрастом не изменилось, однако его накопление в костях заметно уменьшилось.
Парентеральная магнезиотерапия показана лишь в тяжелых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжелых осложнений (гестоза) или ургентных состояний (угрозы прерывания беременности). С другой стороны, следует подчеркнуть, что пероральные препараты магния должны рассматриваться прежде всего как эффективная, если она проводится в адекватной дозе, витамино– и минералотерапия, а не лечебное средство первой линии при гестозе и невынашивании беременности. Обычная парентеральная доза составляет 100 мг/ч внутривенно капельно или с помощью автоматических шприцев в течение 4–6 ч в сутки. В острой ситуации, например при эклампсии, допустимо медленное внутривенное введение 25% магния сульфата в дозе 10–20 мл. Быстрое введение магния чревато гипермагниемией. Парентеральная магнезиотерапия при острой необходимости должна проводится лишь в стационарных условиях. Лекарственные формы для парентерального введения и уровень элементного магния в растворах для внутривенного введения существенно отличаются друг от друга по количеству магния и лиганду.
Высокая дозировка токолитика сульфата магния (MgSO4), введенного беременным женщинам во время преждевременных схваток, может быть токсичной, а и иногда и смертельной для их новорожденных (Cochrane Database of Systematic Reviews), вызывая острое повреждение мозга. Предполагается, что это вызвано ионизацией вводимого магния и возникающим в связи с этим кровоизлиянием в желудочки мозга. Кровоизлияние связано с лентикулярной васкулопатией и необычным минерализирующим повреждением таламуса и базального ганглия. Таким образом, отношение среди акушеров к сульфату магния неоднозначное, особенно при преждевременном развитии регулярной родовой деятельности и преждевременных родах. Сохраняет свое значение и физиотерапевтический метод введения магния – аэрозоль с 2% магния сульфатом (лечение спазма бронхов), ионофорез по Щербаку на воротниковую зону с 2% магния сульфатом (расслабляющий и гипотензивный эффект).
Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для перорального приема. При этом органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта. Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния оротат (Магнерот®), магния цитрат, магния глюконат, магния тиосульфат, магния лактат и магния пидолат. Важно отметить, что практически во все витаминно–минеральные комплексы для беременных магний включен в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, оставляют желать лучшего в плане очистки от вредных примесей, в частности от свинца. У беременных недопустимо использовать биологически активные добавки к пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных.
Разработаны схемы назначения органических солей магния при различных патологиях беременности – привычном невынашивании, гестозе и у беременных с гипотензией, которые много лет успешно применяются в качестве базовой терапии практически у всех пациенток независимо от патогенетических механизмов невынашивания беременности. Используемая схема лечения с 5–6 нед. на протяжении длительного времени (вплоть до конца беременности) достоверно снижает уровень осложнений и госпитализаций по сравнению с контрольной группой. При хорошей переносимости перерывов можно не делать.
Основная задача при пероральном приеме препаратов магния – профилактика его дефицита, создание депо магния, ликвидация мышечного спазма как в стенках сосудов, так и в гладкомышечной мускулатуре, в частности миометрия. Существуют российские работы об эффективности назначения препаратов магния с ранних сроков беременности именно для профилактики гестоза, плацентарной недостаточности, задержки развития плода.
Как было показано в клиническом исследовании, в которое были включены 149 первобеременных с пролапсом митрального клапана на сроке беременности 39 нед., на фоне приема препарата Магнерот® происходило улучшение маточно–плацентарного кровотока (0,741*, р=0,014). Положительный эффект в виде увеличения систолодиастолического отношения сосудов пуповины отмечен как у пациенток с относительным преобладанием ионов Mg2+ (0,688*, р=0,028), так и при относительной кальциемии, хотя эффективность (накопление Mg2+ в слюне) была несколько ниже (–0,807**, р=0,005). Чем выше были показатели Са2+ в слюне, тем хуже динамика маточно–плацентарного кровотока на фоне лечения Магнеротом® (–0,649*, р=0,042). Таким образом, прием препарата способствовал снижению уровня относительного Са2+, увеличению Mg2+, увеличению систолодиастолического отношения сосудов пуповины. Все это, возможно, является результатом положительного инотропного эффекта препарата Магнерот® на сердечно–сосудистую систему матери в сочетании с его спазмолитическим эффектом на сосудистую стенку [1]. На фоне лечения препаратом отмечено ускорение созревания шейки матки с 1,70±0,47 (σ=1,49) до 4,60±0,56 (σ=1,78) баллов по сравнению с пациентками, которым Магнерот® не назначался – до 3,64±0,22 (σ=1,55) балла. Созревание шейки матки на фоне Магнерота® обратно коррелировало с уровнем диастолического АД (–0,660*, р=0,038), т.е. чем выше были среднесуточные показатели диастолического АД, тем меньше была динамика созревания шейки матки.
В некоторых случаях у пациенток с высокими показателями β–арм, с артериальной гипертензией и незрелостью родовых путей, принимавших Магнерот®, отмечено пролонгирование беременности (0,743*, р=0,022), хотя четкой взаимосвязи с применением препарата не получено.
У 6 больных отмечено удлинение первого периода родов при приеме Магнерота® на фоне уменьшения систолодиастолического коэффициента в маточных артериях (–0,844*, р=0,035). Длительность фазы ускорения в первом периоде родов также зависела от концентрации ионов Mg2+ в слюне (–0,382*, р=0,03). Длительность фазы замедления первого периода и длительность второго периода родов также находились в прямой корреляции от концентрации ионов Mg2+ и магниево–кальциевого коэффициента (0,455**, р=0,026 и 0,485*, р=0,035 соответственно), что отражало заинтересованность Са2+–Mg2+ АТФ–азы в формировании фазного компонента родовой схватки.
Было показано, что Магнерот® оказывает выраженное влияние на усиление маточно–плацентарного кровотока, что может являться потенцирующим результатом положительного инотропного эффекта на сердечно–сосудистую систему матери в сочетании со спазмолитическим эффектом на сосудистую стенку. Помимо положительного эффекта препарата Магнерот® на сердечно–сосудистую систему выявлено его влияние на готовность родовых путей к родам, фетоплацентарную систему, сам родовой акт, состояние новорожденного, что требует дальнейших исследований.
При развившейся клинической картине тяжелого гестоза и при гестозе средней тяжести ни антикоагулянты, ни антиагреганты данную проблему не решат. В этом случае речь идет именно о назначении в целях профилактики вышеперечисленных препаратов.
В связи с тем, что усваивается не более 50% от поступившего в организм магния, возникает вопрос об эффективности пероральной терапии. Однако, как было показано в клинических исследованиях, нет необходимости принимать большое количество препарата, т.к. в большинстве случаев дефицит магния у беременных не носит ярко выраженного характера и 100–150 мг дополнительного магния вполне компенсируют потребность в нем, остальное организм получит из пищи. Эффективность подобного подхода, как отмечалось выше, доказана, и он описан в работах ведущих отечественных акушеров–гинекологов. Противопоказания к магнезиальной терапии у беременных: кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. При этом почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга концентрации магния в крови в режиме «одно измерение в 2 ч») – абсолютное противопоказание, в т.ч. и для применения магнийсодержащих препаратов второго поколения в режиме per os. Прием максимальных лечебных доз магния предполагает диагностированный магниевый дефицит и исключение больных с олигурией, хронической почечной недостаточностью, тромбофилией и тромбоцитопенией.
Таким образом, терапия препаратами магния играет существенную роль при беременности и в послеродовом периоде, а также для профилактики гестационного диабета и ожирения. Накопленный опыт показывает, что хронический дефицит магния, нередко приводящий к серьезным осложнениям беременности, может и должен быть компенсирован пероральным приемом препаратов магния. При этом зачастую требуется длительный курс лечения, поэтому помимо эффективности действия крайне важными свойствами препаратов являются их безопасность и биодоступность содержащегося в них магния. Следовательно, и в настоящее время по–прежнему актуальным является определение оптимальных путей коррекции дефицита и активной профилактики осложнений магнийдефицитных состояний.
Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста